泰毕全 达比加群酯胶囊 110mg*10粒

在考察达比加群酯在房颤患者中和SEE的效果的关键研究中，共计12,042例患者接受达比加群酯治疗，6,059例患者接受达比加群酯每次150mg、每日两次的治疗，5,983例患者接受每次110mg、每日两次的治疗。共有22%接受卒中或SEE预防的房颤患者（长期治疗时间最长达3年）出现不良反应。最常报告的不良反应是出血，大约16.5%接受卒中和SEE预防治疗的房颤患者发生不同程度的出血。虽然临床试验中发生频率很低，但大出血或严重出血仍有可能发生，任何位置出血有可能导致残疾、危及生命或致命性结果。
不良反应
表1 为预防房颤患者血栓栓塞性卒中和SEE研究中所观察到的不良反应，依据系统器官分类（SOC）列出并使用以下惯用发生频率定义进行分类，十分常见（≥1/10），常见（≥1/100，<1/10），偶见（≥1/1,000，<1/100），罕见（≥1/10,000，<1/1,000），十分罕见（<1/10,000），不明确（从现有数据无法估计）。

• 出血
  表2 列出了房颤患者血栓栓塞性卒中和SEE预防的关键研究中分类为大出血和任何出血的出血事件。

  表2 RE-LY试验中的出血事件数量及年化事件率（%）
  	达比加群酯110mg，每日两次	达比加群150mg，每日两次	华法林
  随机化受试者	6,015	6,076	6,022
  大出血	342（2.87 %）	399（3.32 %）	421（3.57 %）
  颅内出血	27（0.23 %）	38（0.32 %）	90（0.76 %）
  胃肠道出血	134（1.14 %）	186（1.57 %）	125（1.07 %）
  致死性出血	23（0.19 %）	28（0.23 %）	39（0.33 %）
  小出血	1,566（13.16 %）	1,787（14.85 %）	1,93（16.37 %）
  任何出血	1,754（14.74 %）	1,993（16.56 %）	2,166（18.37 %）

  满足以下一项或一项以上标准可称为大出血：
  出血伴有血红蛋白水平至少下降20g/L，或导致需输血或血细胞至少达2个单位的出血。
  在关键部位或器官发生症状性出血：眼内、颅内、椎管内或伴有骨筋膜室综合征的肌肉内出血、腹膜后出血、关节内出血或心包出血。
  满足以下一项或一项以上标准的大出血被称为危及生命的出血：
  致命性出血、症状性颅内出血；伴有血红蛋白至少下降50g/l的出血；需要输血或血细胞至少达4个单位的出血，伴有低血压而需静脉使用升压药的出血；必须外科手术治疗的出血。
  与接受华法林治疗者相比，随机接受达比加群酯每次110mg、每日两次的患者，总体粗心、危及生命的出血和颅内出血风险呈显着下降（P<0.05）。与华法林相比，随机接受达比加群酯每次110mg、每日两次的受试者的大出血风险显着降低（危险比0.80,[P=0.0026]）。与华法林相比，随机接受达比加群酯每次150mg、每日两次的受试者的胃肠道大出血风险显着增加（危险比1.47,[p=0.0008]），这种情况主要出现在≥75岁的患者中。
  各亚组（如：肾功能损害、年龄、抗血小板药物或P-gp抑制剂等联合用药）均表现出达比加群与华法林相比在预防卒中和SEE的方面的益处，以及颅内出血（ICH）风险的下降。在使用抗凝血药治疗时大出血风险增加的特定患者亚组中，达比加群的过高出血风险是由胃肠道出血导致，一般出现在达比加群酯治疗开始后的前3～6个月。
  心肌梗死
  在RE-LY研究中，达比加群酯的年心肌梗死年化事件率为0.82%（达比加群酯110mg、每日两次）和0.81%（达比加群酯150mg、每日两次），华法林为0.64%（参见【临床试验】）。
  【禁忌】
  ·已知对活性成分或本品任一辅料过敏者。
  ·重度肾功能不全（CrCL<30ml/min）患者（参见【用法用量】）。
  ·临床上显着的活动性出血。
  ·有大出血显着风险的疾病或状况，如当前或近期消化道溃疡，高出血风险的恶性赘生物，近期脑或脊髓损伤，近期脑、脊髓或眼部手术，近期颅内出血，已知或可疑的食道静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或主要脊柱内或脑内血管异常。
  ·联合应用任何其他抗凝药物，如普通肝素（UFH），低分子肝素（依诺肝素、达肝素等），肝素衍生物（磺达肝葵钠等），口服抗凝药（华法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由该种治疗换至本品或反之（参见【用法用量】），以及UFH用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量（参见【药物相互作用】）的这些情况下。
  ·有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病。
  ·联合使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆（参见【药物相互作用】）。
  ·机械人工瓣膜（参见【注意事项】）。

·已知对活性成分或本品任一辅料过敏者。
·重度肾功能不全（CrCL<30ml/min）患者（参见【用法用量】）。
·临床上显着的活动性出血。
·有大出血显着风险的疾病或状况，如当前或近期消化道溃疡，高出血风险的恶性赘生物，近期脑或脊髓损伤，近期脑、脊髓或眼部手术，近期颅内出血，已知或可疑的食道静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或主要脊柱内或脑内血管异常。
·联合应用任何其他抗凝药物，如普通肝素（UFH），低分子肝素（依诺肝素、达肝素等），肝素衍生物（磺达肝葵钠等），口服抗凝药（华法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由该种治疗换至本品或反之（参见【用法用量】），以及UFH用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量（参见【药物相互作用】）的这些情况下。
·有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病。
·联合使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆（参见【药物相互作用】）。
·机械人工瓣膜（参见【注意事项】）。
【注意事项】
肝功能不全：房颤相关性卒中和SEE预防的临床试验中排除了肝酶增高≥2ULN（正常值上限）的患者。对这一患者亚组无治疗经验，所以不推荐该人群使用本品。
出血风险：与其他所有抗凝药物一样，出血风险增高时，应谨慎使用达比加群酯。在接受达比加群酯治疗的过程中，任何部位都可能发生出血。如果出现难以解释的血红蛋白和/或红细胞压积的下降，应注意寻找出血部位。
以下因素与达比加群血药浓度增高有关：肾功能下降（CrCL 30～50ml/min）、年龄≥75岁、低体重<50kg或联合使用强效P-gp抑制剂（如：胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米）（参见【用法用量】、【药物相互作用】和【药代动力学】。）
在一项预防非瓣膜性房颤成人患者的卒中和SEE研究中，达比加群与胃肠道（GI）大出血发生率较高相关，达比加群酯150mg每日两次给药后，大出血发生率出现统计学意义的增加，这种风险增加出现于老年患者（≥75岁）中。使用乙酰水杨酸（ASA）、氯吡格雷或非甾体抗炎药（NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用质子泵抑制剂（PPI）或组胺2（H2）-阻滞剂治疗的胃食管反流会增加胃肠道出血的风险。在这些房颤患者中，应考虑达比加群酯的剂量为每日220mg，即服用1粒110mg胶囊，每日两次（参见【用法用量】）。可考虑使用PPI预防GI出血。
联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的患者，出血风险可能增加（参见【药物相互作用】）。
建议在整个治疗期内进行密切临床监测（监测出血或贫血的体征），尤其是当存在合并危险因素时（参见【药理毒理】）。
表3 总结了可能增加出血风险的因素。请同时参见【禁忌】中的禁忌症。

• 当存在显着增大出血风险的病变、状况、操作和/或药物治疗（例如NSAIDs，抗血小板药物，SSRIs和SNRIs，参见【药物相互作用】）时，需谨慎地进行风险获益评估。本品仅用于获益大于出血风险时。
  本品不需要常规抗凝监测。但是，达比加群相关抗凝作用检测可能有助于避免在其他危险因素存在时达比加群的过高暴露。服用本品的患者的INR检测是不可靠的，可能会有INR升高的假阳性报告。因此不应进行INR检测。稀释凝血酶时间（dTT），蛇静脉酶凝结时间（ECT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）可能提供有效的信息，但这些检查未标准化，解释结果时应谨慎（参见【药理毒理】）
  表4 显示了可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限

  表4 可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限
  检测指标（下限值）
  dTT [ng/ml]	>200
  ECT [正常上限的x倍]	>3
  aPTT [正常上限的x倍]	>2
  INR	不应进行

  （参见【药理毒理】）
  发生急性肾功能衰竭的患者应停用本品（参见【禁忌】）。
  体重<50kg的患者中数据有限（参见【药代动力学】）。
  如发生严重出血，应停止治疗，并调查出血来源（参见【药物过量】）。
  可能导致出血风险增加的药物不应与本品联合给予，或应谨慎给予（参见【药物相互作用】）。
  急性缺血性卒中治疗中溶栓药物的使用
  急性缺血性卒中的治疗时，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超过当地参考值的正常上限，可考虑使用溶栓药物。
  与P-gp诱导物的相互作用
  预计本品与P-gp诱导物（如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平、或苯妥英等）联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用（参见【药物相互作用】和【药代动力学】）。
  手术和操作：手术或有创操作会增加使用达比加群酯患者的出血风险。因此，接受外科手术时可能需暂时停用达比加群酯。
  当因为操作而暂时使用本品治疗时，应谨慎，并进行抗凝监测。肾功能不全患者的达比加群清除可能需要花费较长时间（参见【药代动力学】）。在任何操作之前必须考虑到这一点。在这类情况下，凝血检查（参见【注意事项】和【药理毒理】）可能有助于测定止血功能是否仍然受损。
  手术前
  表5 总结了有创或手术操作前停药标准。

  表5 有创或手术操作前停药标准
  肾功能 　　（CrCL,ml/min）	半衰期估计值（小时）	择期手术前停用达比加群
  		出血风险高或大手术	标准风险
  ≥80	～13	2天前	24小时前
  >50～<80	～15	2～3天前	1～2天前
  >30～<50	～18	4天前	2～3天前 （>48小时)

  如需进行紧急操作，应暂时停用达比加群酯。在可能的情况下应延迟手术/操作至末次给药后至少12小时。如果不能推迟手术，可能会存在出血风险增加。应就出血风险与操作的紧迫性进行权衡（心脏复律请参见【用法用量】）。
  椎管内麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺
  椎管内麻醉等操作可能需要彻底止血。
  外伤或反复穿刺以及硬膜外导管使用时间延长可能增加椎管或硬膜外血肿的发生风险。在拔除导管后，应至少间隔2小时方可给予首剂达比加群酯。需要密切监测这些患者的神经系统那个体征和椎管或硬膜外血肿症状。
  出血风险增加的手术后患者
  有出血风险的患者或有过量暴露风险的患者，尤其是中度肾功能不全的患者（CrCL 30～50ml/min），治疗时应谨慎（参见【注意事项】和【药理毒理】）。应在完全止血后重新治疗。
  高手术死亡风险和存在血栓栓塞事件的内在危险因素的患者
  这些患者使用达比加群的有效性和安全性数据有限，因此，他们在使用本品时应谨慎。
  心肌梗死
  在III期研究RE-LY（参见【临床试验】中），达比加群酯110mg每日两次，达比加群酯150mg每日两次和华法林、心肌梗死（MI）的总体年化事件率分别为0.82%、0.81%和0.64%。在以下亚组中：既往曾有心肌梗死的患者，年龄≥65岁且伴有糖尿病或冠脉疾病的患者，左心室射血分数<40%的患者和中度肾功能不全的患者，MI的风险较高（与治疗药物无关）；各组间无差异。此外，联合服用ASA+氯吡格雷或仅氯吡格雷的患者，也观察到了较高的心肌梗死风险。
  着色剂
  本品硬胶囊包含着色剂日落黄（E110），可能引起过敏反应。
  对驾驶和操作机器能力的影响
  对驾驶和操作机器能力的影响尚未进行研究。

肝功能不全：房颤相关性卒中和SEE预防的临床试验中排除了肝酶增高≥2ULN（正常值上限）的患者。对这一患者亚组无治疗经验，所以不推荐该人群使用本品。
出血风险：与其他所有抗凝药物一样，出血风险增高时，应谨慎使用达比加群酯。在接受达比加群酯治疗的过程中，任何部位都可能发生出血。如果出现难以解释的血红蛋白和/或红细胞压积的下降，应注意寻找出血部位。
以下因素与达比加群血药浓度增高有关：肾功能下降（CrCL 30～50ml/min）、年龄≥75岁、低体重<50kg或联合使用强效P-gp抑制剂（如：胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米）（参见【用法用量】、【药物相互作用】和【药代动力学】。）
在一项预防非瓣膜性房颤成人患者的卒中和SEE研究中，达比加群与胃肠道（GI）大出血发生率较高相关，达比加群酯150mg每日两次给药后，大出血发生率出现统计学意义的增加，这种风险增加出现于老年患者（≥75岁）中。使用乙酰水杨酸（ASA）、氯吡格雷或非甾体抗炎药（NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用质子泵抑制剂（PPI）或组胺2（H2）-阻滞剂治疗的胃食管反流会增加胃肠道出血的风险。在这些房颤患者中，应考虑达比加群酯的剂量为每日220mg，即服用1粒110mg胶囊，每日两次（参见【用法用量】）。可考虑使用PPI预防GI出血。
联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的患者，出血风险可能增加（参见【药物相互作用】）。
建议在整个治疗期内进行密切临床监测（监测出血或贫血的体征），尤其是当存在合并危险因素时（参见【药理毒理】）。
表3 总结了可能增加出血风险的因素。请同时参见【禁忌】中的禁忌症。

• 当存在显着增大出血风险的病变、状况、操作和/或药物治疗（例如NSAIDs，抗血小板药物，SSRIs和SNRIs，参见【药物相互作用】）时，需谨慎地进行风险获益评估。本品仅用于获益大于出血风险时。
  本品不需要常规抗凝监测。但是，达比加群相关抗凝作用检测可能有助于避免在其他危险因素存在时达比加群的过高暴露。服用本品的患者的INR检测是不可靠的，可能会有INR升高的假阳性报告。因此不应进行INR检测。稀释凝血酶时间（dTT），蛇静脉酶凝结时间（ECT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）可能提供有效的信息，但这些检查未标准化，解释结果时应谨慎（参见【药理毒理】）
  表4 显示了可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限

  表4 可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限
  检测指标（下限值）
  dTT [ng/ml]	>200
  ECT [正常上限的x倍]	>3
  aPTT [正常上限的x倍]	>2
  INR	不应进行

  （参见【药理毒理】）
  发生急性肾功能衰竭的患者应停用本品（参见【禁忌】）。
  体重<50kg的患者中数据有限（参见【药代动力学】）。
  如发生严重出血，应停止治疗，并调查出血来源（参见【药物过量】）。
  可能导致出血风险增加的药物不应与本品联合给予，或应谨慎给予（参见【药物相互作用】）。
  急性缺血性卒中治疗中溶栓药物的使用
  急性缺血性卒中的治疗时，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超过当地参考值的正常上限，可考虑使用溶栓药物。
  与P-gp诱导物的相互作用
  预计本品与P-gp诱导物（如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平、或苯妥英等）联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用（参见【药物相互作用】和【药代动力学】）。
  手术和操作：手术或有创操作会增加使用达比加群酯患者的出血风险。因此，接受外科手术时可能需暂时停用达比加群酯。
  当因为操作而暂时使用本品治疗时，应谨慎，并进行抗凝监测。肾功能不全患者的达比加群清除可能需要花费较长时间（参见【药代动力学】）。在任何操作之前必须考虑到这一点。在这类情况下，凝血检查（参见【注意事项】和【药理毒理】）可能有助于测定止血功能是否仍然受损。
  手术前
  表5 总结了有创或手术操作前停药标准。

  表5 有创或手术操作前停药标准
  肾功能 　　（CrCL,ml/min）	半衰期估计值（小时）	择期手术前停用达比加群
  		出血风险高或大手术	标准风险
  ≥80	～13	2天前	24小时前
  >50～<80	～15	2～3天前	1～2天前
  >30～<50	～18	4天前	2～3天前 （>48小时)

  如需进行紧急操作，应暂时停用达比加群酯。在可能的情况下应延迟手术/操作至末次给药后至少12小时。如果不能推迟手术，可能会存在出血风险增加。应就出血风险与操作的紧迫性进行权衡（心脏复律请参见【用法用量】）。
  椎管内麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺
  椎管内麻醉等操作可能需要彻底止血。
  外伤或反复穿刺以及硬膜外导管使用时间延长可能增加椎管或硬膜外血肿的发生风险。在拔除导管后，应至少间隔2小时方可给予首剂达比加群酯。需要密切监测这些患者的神经系统那个体征和椎管或硬膜外血肿症状。
  出血风险增加的手术后患者
  有出血风险的患者或有过量暴露风险的患者，尤其是中度肾功能不全的患者（CrCL 30～50ml/min），治疗时应谨慎（参见【注意事项】和【药理毒理】）。应在完全止血后重新治疗。
  高手术死亡风险和存在血栓栓塞事件的内在危险因素的患者
  这些患者使用达比加群的有效性和安全性数据有限，因此，他们在使用本品时应谨慎。
  心肌梗死
  在III期研究RE-LY（参见【临床试验】中），达比加群酯110mg每日两次，达比加群酯150mg每日两次和华法林、心肌梗死（MI）的总体年化事件率分别为0.82%、0.81%和0.64%。在以下亚组中：既往曾有心肌梗死的患者，年龄≥65岁且伴有糖尿病或冠脉疾病的患者，左心室射血分数<40%的患者和中度肾功能不全的患者，MI的风险较高（与治疗药物无关）；各组间无差异。此外，联合服用ASA+氯吡格雷或仅氯吡格雷的患者，也观察到了较高的心肌梗死风险。
  着色剂
  本品硬胶囊包含着色剂日落黄（E110），可能引起过敏反应。
  对驾驶和操作机器能力的影响
  对驾驶和操作机器能力的影响尚未进行研究。

在疑似药物过量的情况下，凝血检查有助于测定出血风险（参见【注意事项】和【药理毒理】）。校准定量（dTT）检查或重复性dTT检查可预测达到特定达比加群水平的时间（参见【药理毒理】），即使已经开始进行其他措施（如透析）。
如果出现过度抗凝，可能需要中断本品治疗。尚无针对达比加群的特定解毒剂。如果发生出血并发症，必须终止治疗，并查找出血来源。由于达比加群主要经肾脏途径排泄，必须维持适度利尿。应该在医师的指导下采取合适的支持性治疗，例如给予外科止血和补充血容量。
可考虑使用活化的凝血酶原复合浓缩物（如FEIBA）或重组VIIa因子，或凝血因子II、IX或X浓缩物。有一些实验证据支持这些药物逆转达比加群抗凝效果的作用，但其在临床实践中的有效性以及血栓栓塞反弹的潜在风险数据有限。给予了这些逆转药物后，抗凝监测可能不可靠，因此进行这些检测时应谨慎。对于存在血小板减少症或已经使用长效抗血小板药物的病例，应考虑给予血小板浓缩物。所有对症治疗应根据医生的判断给予。
如有条件，大出血发生时，应考虑请抗凝专家会诊。
因其蛋白结合率较低，达比加群可经透析清除，但在此情况下使用透析治疗的临床经验有限（参见【药代动力学】）。【临床试验】达比加群临床疗效的证据源自RE-LY研究（长期抗凝治疗的随机评价），这是一项在伴有中度至高度卒中和SEE风险的房颤患者中开展的达比加群酯2种设盲剂量（110mg和150mg每日两次）与开放华法林比较的多中心、多国、随机平行研究。本项研究的主要目的是确定达比加群酯在减少复合终点卒中和SEE方面是否非劣效于华法林。同时分析其统计优效性。
RE-LY研究中，共有18,113名患者被随机分组，平均年龄为71.5岁，CHADS2评分平均为2.1。患者人群中有64%为男性、70%为白种人、16%为亚洲人。对于随机化分配到华法林组的患者，治疗窗（INR 2～3）内时间（TTR）平均百分比为64.4%（中位TTR67%）。
RE-LY研究显示，达比加群酯110mg每日使用两次在预防房颤患者卒中和SEE方面不劣于华法林、同时降低颅内出血（ICH）、总体出血和大出血风险。与华法林相比，150mg每日使用两次的剂量，显着降低缺血性卒中、出血性卒中、血管性死亡、颅内出血和总体出血的风险。该剂量的大出血发生率与华法林相当。使用达比加群酯110mg每日两次和150mg每日两次与华法林相比心肌梗死发生率略增加但无统计学差异（分别为危险比1.29；p=0.0929）和危险比1.27；p=0.1240）。INR监测情况越差，达比加群酯相比华法林的获益越明显。
表7-9列出了总体人群中关键结果的详细信息：

• 表10-11列出了相关亚群中主要有效性和安全性终点的结果：
  在主要终点卒中和SEE方面，所有亚组（即年龄、体重、性别、肾功能、种族等）较华法林组的危险比均无明确的差异。

  表 10 各亚组卒中/SEE的危险比和95%CI
  终点	达比加群酯 110 mg每日两次vs.华法林	达比加群酯 150 mg每日两次vs.华法林
  年龄（岁）
  <65	1.10（0.64, 1.87）	0.51（0.26, 0.98）
  65≤且<75	0.87（0.62, 1.20）	0.68（0.47, 0.96）
  ≥75	0.88（0.66, 1.17）	0.67（0.49, 0.90）
  ≥80	0.68（0.44, 1.05）	0.65（0.43, 1.00）
  CrCL(ml/min)
  30≤且<50	0.89（0.61, 1.31）	0.47（0.30, 0.74）
  50≤且<80	0.91（0.68, 1.20）	0.65（0.47, 0.88）
  ≥80	0.83（0.52, 1.32）	0.71（0.44, 1.15）

  对于主要安全性终点大出血，治疗效果和年龄之间有相互作用。达比加群与华法林相比出血的相对风险随年龄增加。75岁以上患者的相对风险最高。联合抗血小板药物ASA或氯吡格雷，均会导致达比加群和华法林组大出血事件（MBE）发生率加倍。治疗效果与肾功能和CHADS2评分亚组无显着相互作用。

  表11 各亚组大出血的危险比和95%CI
  终点	达比加群酯 110 mg每日两次vs.华法林	达比加群酯 150 mg每日两次vs.华法林
  年龄（岁）
  <65	0.33（0.19, 0.59）	0.36（0.21, 0.62）
  65≤且<75	0.70（0.56, 0.89）	0.80（0.64, 1.00）
  ≥75	1.01（0.83, 1.23）	1.18（0.98, 1.43）
  ≥80	1.12（0.84, 1.49）	1.35（1.03, 1.77）
  CrCL（ml/min）
  30≤且<50	1.00（0.77, 1.29）	0.94（0.72, 1.21）
  50≤且<80	0.76（0.61, 0.93）	0.89（0.73, 1.08）
  ≥80	0.59（0.43, 0.82）	0.84（0.62, 1.13）
  服用ASA	0.85 (0.68, 1.05)	0.92 (0.75, 1.14)
  服用氯吡格雷	0.88 (0.56, 1.37)	0.95 (0.62, 1.46)